肌体中一场隐秘的“诱拐”与“投奔”，在显微镜下昭然若揭——面对肿瘤细胞的“蛊惑”，神经细胞似乎毫无抵抗力。
捕捉到这段画面的是美国哈佛大学黄威廉团队。他们的实验影像显示：一团血红色的胰腺肿瘤一边蠕动，一边释放信号；受其引诱，紫色的活体神经细胞竟向它伸出触须；等触须进入其地盘，肿瘤细胞便沿着这条天然通道攀缘而上，最终寄生在神经元上，窃取它的营养，加速自身增殖。
“这景象令人毛骨悚然。”黄威廉说。长期以来，人们认为肿瘤细胞与神经细胞关联不大，但最新研究则颠覆了这一认知。事实上，神经在癌症发展中的角色被严重低估，它们不仅可以助力肿瘤生长，增强其扩散能力，还会削弱免疫系统的抗癌能力。
细胞层面的这种“勾结”虽令人不安，但也为癌症治疗开辟了新路。澳大利亚莫纳什大学的埃里卡·斯隆认为：“过去十年，学界对癌症神经科学的关注度呈爆发式增长，这很可能成为癌症治疗的下一个重大突破方向。”
百年线索被唤醒，肿瘤与神经共生
肿瘤与神经之间的暗中勾连，牵涉到一条沉睡了一个多世纪的科学线索。早在十九世纪末，癌症研究者首次在肿瘤中发现了神经细胞，但当时，学界并未理解其中意义，该发现也就此被搁置。
二十世纪末，美国得克萨斯大学休斯敦健康科学中心的病理学家古斯塔沃·阿亚拉重拾这条线索，开启相关研究。他注意到，侵袭性强的肿瘤细胞会缠绕神经，并沿着神经迁移，形成所谓“神经周围浸润”，而这往往意味着患者预后不良、生存率低下。而后，他在体外培养试验中发现，将人类肿瘤细胞与小鼠神经元在培养皿中混合，两种细胞会相互趋近，彼此刺激生长，形成“共生连接”。
可是，当时学界忙于破解癌症相关基因，阿亚拉的发现依然未获足够重视，但他没有放弃，坚持推进研究。2008年，他与同事发现，在前列腺癌患者的组织样本中，神经分布比健康的前列腺样本更加密集。2013年，法国国家健康与医学研究院的克莱尔·马尼翁团队则更进一步，他们在实验中证实，一旦切除或用化学物质破坏前列腺周围神经，那么，植入小鼠的人源前列腺肿瘤细胞就会被显著抑制。
这些研究让更多科学家意识到，神经绝非只是肿瘤生长的旁观者。美国纽约州罗斯威尔公园综合癌症中心的伊丽莎白·雷帕斯基说，相关实验已确凿证实，肿瘤生存需要神经的支持，如同它们需要血管和氧气一样。
就这样，癌症神经科学终于成为新兴的独立研究方向，随着更多团队、更多实验的涌入，更多新发现也应运而生。
神经成癌症“共谋”，助其生长扩散
催其生长、助其扩散、削我防御——近年来的研究不断揭示，“倒戈”的神经完全可以成为肿瘤生长的“共谋”与“帮凶”。
美国纽约哥伦比亚大学的蒂莫西·王团队发现，切断通往胃部的神经或是注射肉毒杆菌毒素阻断神经信号传递，都能减缓小鼠胃部肿瘤的生长。与仅接受化疗的小鼠相比，神经阻断联合化疗的小鼠，其存活超过一个月的概率提高了20%以上。“器官和肢体的发育都依赖神经的延伸支持。如果你将肿瘤视为‘异化的器官’，那就能理解神经主导其生长的机制。”蒂莫西·王解释说。
类似的现象，在更多类型癌症的动物实验中陆续被发现。乳腺癌、皮肤癌、胰腺癌等肿瘤细胞，都能诱导邻近神经向其内部生长，进而利用神经元分泌的生长因子更好地获取营养。这还导出了一个恶性循环：肿瘤越大，它能吸引的神经越多；而神经越多，肿瘤也就长得越大。
癌细胞的可怕之处，不仅是长大，更在于扩散到远端器官。在此过程中，神经不仅可为肿瘤输送养分，还会为它们的转移开路。斯隆团队曾用药物增强小鼠的神经信号，结果发现，乳腺癌向肺部的转移率翻番。谈到这背后的机制，斯隆认为，神经信号似乎能加速淋巴管的生长，这些管状结构有助于组织排出液体，为肿瘤细胞提供额外的迁移通道。
除了明目张胆地助长癌细胞增殖，神经甚至还会扮演“内应”，主动抑制人体的抗癌机制，让癌细胞更加横行无阻。根据雷帕斯基团队的研究，神经信号会导致T细胞耗竭，也就是说，能让这种免疫细胞变得精疲力尽，大大削弱其消灭肿瘤的能力。更危险的是，神经甚至还能增强另一类促进肿瘤生长的免疫细胞的活性。
人体证据渐浮现，揭示“倒戈”机制
神经的“帮凶”身份，在小鼠实验中不断被证实，下一步自然就是探寻在人体内是否存在相同机制。对此，各个团队纷纷给出了肯定答案。
例如，通过分析肿瘤样本，有研究发现，肿瘤内神经数量较多的患者，癌症致死的风险也较高，这与阿亚拉的小鼠“神经周围浸润”研究一致。另一方面，一项涉及超过3.5万名脊髓损伤男性和15.8万名健康男性的分析显示，前者罹患前列腺癌的风险约为后者的一半，背后的原因可能在于脊髓损伤会干扰神经信号向肿瘤传递。
围绕神经抑制类药物和癌症关系的研究，也给出了更多证据，尤其是一种常用于治疗心力衰竭、焦虑和偏头痛的药物——β受体阻滞剂。2021年，斯隆团队梳理了4000多名同时患有心脏病和乳腺癌的女性健康档案，其中136人在确诊癌症时正服用β受体阻滞剂“卡维地洛”。五年后，她们因癌症死亡的风险仅为未服用该药者的一半。
近期新公布的一些研究结果，还揭示出神经与癌症之间更多隐秘的关联。比如，不同肿瘤对神经系统不同分支的反应各异——交感神经能促进乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌，副交感神经则会抑制乳腺癌和胰腺癌，但会驱动胃癌、前列腺癌、头颈癌。离奇的是，有研究发现，某些肿瘤细胞会通过基因片段的传递，重塑神经元的行为，使其更趋近于支持肿瘤生长的类型。
另外，某些肿瘤细胞还可获得“类神经元特性”。根据德国海德堡癌症研究中心的弗兰克·温克勒与美国斯坦福大学的米歇尔·蒙杰的研究，与健康神经元混合培养的胶质母细胞瘤（一种常见的脑肿瘤），也可响应外界刺激，引发电活动；而且电活动越强，脑肿瘤越致命。用温克勒的话说：“脑癌通过调控电网络，影响着患者的预后。”
最令人惊讶的是，有些癌细胞——包括部分脑肿瘤，以及扩散到脑部的皮肤癌细胞和乳腺癌细胞，还能与健康神经元形成突触连接，以此促进自身生长。蒂莫西·王团队在胃癌中也发现肿瘤细胞与神经之间存在突触。而此前，突触被普遍认为是神经元及其辅助细胞所特有的结构。
“旧药新用”露曙光，挑战不容忽视
随着基础研究不断向前推进，科学家们开始将目光投向临床应用。实际上，当癌症与神经之间的隐秘关联被不断“曝光”，一些传统的神经相关药物也被推上了癌症治疗的战场。
2020年，斯隆团队在一项随机对照试验中，让新确诊乳腺癌的女性服用β受体阻滞剂“普萘洛尔”。短短一周，这些患者肿瘤细胞的侵袭性和扩散能力显著降低，体内还出现了更多负责杀伤肿瘤的免疫细胞。斯隆据此预测，长期使用这类药物，可能对癌症产生更显著的影响。
雷帕斯基的试验也取得积极进展。她让9名皮肤癌患者接受普萘洛尔联合免疫疗法，其肿瘤的反应率几乎是单纯免疫疗法的两倍。目前，该团队正在开展更大规模的Ⅱ期试验，同时着手测试联合疗法对乳腺癌、食管癌及多发性骨髓瘤的疗效。
温克勒则在测试抗癫痫药和抗关节炎药（也具有神经调节作用），探索能否通过干扰肿瘤与神经元的突触连接或电信号，抑制胶质母细胞瘤。此前，他和蒙杰曾在动物实验中分别发现，这些药物能让肿瘤的生长速度减缓一半，或是使肿瘤的数量减少1/10。
此外，黄威廉团队正在探索是否可通过某些镇痛药物，抑制肿瘤内的神经。另有一项最新研究显示，乳腺癌和胰腺癌的常用化疗药物——白蛋白结合型紫杉醇，其部分疗效可能来自其对肿瘤和神经元相互作用的破坏作用……
总体上，癌症神经科学的活跃，带热了大量的“旧药新用”。尽管如此，科学家们还面临着非科学因素对创新药研究的巨大挑战。斯隆指出，许多正在试验的传统药物，虽然价格低廉、获取方便、耐受性良好，但制药公司却不愿为此提供研究资金，因为“这些药物的专利已经过期，无利可图”。
面对种种困难，科学家也在想方设法突破。温克勒团队正基于在小鼠研究中发现的抗癌潜力药物，设计治疗脑癌的新药。雷帕斯基则提出了另一种吸引大型制药公司的新思路——探索将新药与现有药物联合使用。她表示，“如果联合使用能有更好的疗效，则能构成新的市场价值。”
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